Tres modificadores genéticos podrían alterar el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer hereditaria
La enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (EAAD) es una forma de Alzheimer de origen genético que representa solo alrededor del 1 % de los casos. Sin embargo, debido a que las personas con mutaciones genéticas tienen una alta probabilidad de desarrollar la enfermedad a una edad temprana y a que la mutación es altamente heredable, la EAAD es objeto de numerosos estudios por parte de los investigadores de la enfermedad de Alzheimer.
Un nuevo estudio realizado por investigadores de WashU Medicine y colaboradores, publicado en The Lancet Neurology, identificó variantes en otros tres genes que parecen modificar la forma en que se manifiesta la enfermedad de Alzheimer en personas con mutaciones ADAD. La identificación de estos y otros factores genéticos que afectan el desarrollo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer podría permitir a los investigadores brindar un asesoramiento genético más eficaz a las familias, diseñar ensayos clínicos y desarrollar nuevos tratamientos para prevenir o retrasar la enfermedad de Alzheimer en la población general.
Estudios previos ya habían identificado tres genes clave —la proteína precursora amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) y la presenilina 2 (PSEN2)— asociados con la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (ADAD), así como 279 variantes en estos genes que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aún no está claro qué factores influyen en las diferencias en el inicio y la progresión de la enfermedad entre individuos portadores de una variante causante. Por ejemplo, incluso si una persona porta una mutación en APP, PSEN1 o PSEN2 y, por lo tanto, tiene una alta probabilidad de desarrollar Alzheimer de inicio temprano, existe variabilidad en el momento en que pueden comenzar los síntomas de deterioro cognitivo, incluso entre individuos con la misma mutación causante de la enfermedad.
Este método permitió a los autores del estudio, identificar tres nuevos loci genéticos —una ubicación cromosómica específica donde se encuentra un gen en particular— que parecen actuar como modificadores de la progresión de la enfermedad de Alzheimer en individuos portadores de mutaciones ADAD conocidas.
De estos tres loci, uno se asoció con una aparición más temprana de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, mientras que otro se relacionó con niveles más altos de ciertas proteínas, como las proteínas tau, que se han vinculado con la enfermedad de Alzheimer. Un tercer locus no se relacionó con diferencias claras en la aparición o progresión de la enfermedad, pero sugirió una posible explicación de cómo la ferroptosis (oxitosis , o muerte celular programada por hierro) podría influir en la neurodegeneración que experimentan las personas con la enfermedad de Alzheimer.
Lo más destacable de los tres nuevos loci genéticos identificados en este estudio es que las variantes en estos loci están presentes en el 27 % de los portadores de la mutación ADAD, lo que las hace mucho más comunes que las variantes modificadoras extremadamente raras que se habían identificado previamente, como la variante de Christchurch. Además, los tres loci se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, independientemente de la variante del gen ADAD que presentara cada individuo.
Un ejemplo frecuentemente citado de variabilidad en la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EAIT) es la variante de Christchurch. Esta variante del gen de la apolipoproteína E (APOE) parece proteger contra los efectos de la mutación del gen PSEN1 asociada a la EAIT. Se cree que esto se debe a que, mientras que la variante PSEN1 provoca altos niveles de proteína beta-amiloide, que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer, la variante de Christchurch previene la formación de ovillos de tau, otra proteína que se considera responsable del deterioro cognitivo asociado a esta enfermedad.
Además de los notables efectos protectores de la variante de Christchurch, que se limita a un número muy reducido de familias en todo el mundo, existen diferencias más sutiles entre los portadores de la variante ADAD, principalmente en la edad de inicio de la demencia. Esto ha llevado a los científicos a intentar identificar factores genéticos asociados. Un enfoque de investigación ha consistido en buscar asociaciones entre la edad de inicio y cualquiera de las 279 variantes causantes de la enfermedad en los genes APP, PSEN1 y PSEN2, pero hasta la fecha no se ha encontrado ninguna asociación.
- Fuente: MedicalXpress
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