Cómo el gen APOE4 daña los vasos sanguíneos del cerebro en la enfermedad de Alzheimer.
Investigadores del Mount Sinai han identificado cómo el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer, daña los vasos sanguíneos del cerebro y promueve la acumulación de proteínas anormales vinculadas a enfermedades neurodegenerativas. Publicados en las revistas Cell y Cell Stem Cell, los estudios identifican mecanismos de la enfermedad potencialmente reversibles y demuestran cómo una nueva plataforma de tejido cerebral humano derivado de células madre puede acelerar el descubrimiento de mecanismos y el desarrollo de terapias.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo que deteriora gradualmente la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Afecta a más de 7 millones de adultos mayores en Estados Unidos. Los científicos saben desde hace tiempo que los vasos sanguíneos del cerebro se deterioran durante la enfermedad, especialmente en personas con el alelo APOE4, pero los mecanismos subyacentes aún no se comprenden del todo.
En consecuencia, el daño cerebrovascular a menudo se ha considerado una consecuencia posterior de la enfermedad de Alzheimer, en lugar de un proceso que contribuye activamente a la progresión de la enfermedad.
En el estudio, investigadores del Mount Sinai combinaron conjuntos de datos existentes para crear un atlas transcriptómico unicelular de la vasculatura del cerebro humano. Este mapa detallado de la actividad genética en las células que forman y sostienen los vasos sanguíneos permitió al equipo investigar cómo el gen APOE4 promueve la degeneración cerebrovascular.
Descubrieron que el gen APOE4 provocaba que los pericitos, células que normalmente estabilizan los vasos sanguíneos pequeños y ayudan a mantener la barrera hematoencefálica, se transformaran en células similares a los miofibroblastos que forman cicatrices. Esta transición promovía la fibrosis vascular y aumentaba la acumulación de amiloide alrededor de los vasos, creando condiciones que podrían comprometer el flujo sanguíneo y favorecer la neurodegeneración.
Es importante destacar que el bloqueo de la señalización de TGF-β, una vía implicada en la comunicación celular y la remodelación tisular, restauró la cobertura de pericito y redujo tanto la fibrosis como la amiloide vascular. El equipo reprodujo este hallazgo en ratones APOE4 envejecidos, demostrando que la degeneración cerebrovascular asociada a APOE4 puede revertirse terapéuticamente.
El estudio utilizó miBrains, un modelo tridimensional de tejido cerebral humano desarrollado por el equipo del Monte Sinaí a partir de células madre pluripotentes inducidas, para modelar características clave del tejido cerebral humano y su red vascular. El laboratorio de Blanchard integró modelos preclínicos, tejido cerebral humano post mortem, datos transcriptómicos y miBrains. Cada sistema validó y amplió los hallazgos de los demás.
Este enfoque permitió al equipo recrear los eventos que conducen a las patologías vasculares en etapa terminal observadas en el tejido cerebral humano post mortem, definir los mecanismos subyacentes y probar rápidamente posibles terapias.
En el estudio publicado en Cell Stem Cell , el laboratorio de Blanchard utilizó microcerebros para investigar cómo el gen APOE4 promueve la acumulación de proteínas anómalas en enfermedades neurodegenerativas. Esta acumulación de proteínas es característica de trastornos como el Alzheimer y el Parkinson, pero estudiar su desarrollo en el cerebro humano vivo es sumamente difícil. El microcerebro ofrece una ventana a estos procesos, de otro modo inaccesibles, en un tejido complejo similar al del cerebro humano.
Los microcerebros contienen todos los tipos celulares principales que se encuentran en el cerebro humano, incluidas neuronas, células gliales de soporte, células productoras de mielina y células que forman vasos sanguíneos. Al igual que el cerebro humano, los microcerebros portadores del gen APOE4 acumulan niveles más altos de alfa-sinucleína anormal, una proteína que se asocia comúnmente con la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson.
A pesar de su amplia importancia clínica, los mecanismos celulares que provocan la acumulación de alfa-sinucleína no se comprenden del todo.
Los experimentos demostraron que el gen APOE4 provoca la acumulación de colesterol en los astrocitos, células esenciales para el mantenimiento de la salud cerebral. Este exceso de colesterol altera el sistema lisosomal de eliminación de desechos de los astrocitos, reduciendo su capacidad para degradar la alfa-sinucleína. En consecuencia, la proteína se agrega y se propaga a las neuronas, lo que da lugar a depósitos proteicos dañinos.
Los hallazgos identifican el metabolismo del colesterol en los astrocitos y la función lisosomal como objetivos terapéuticos prometedores para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
- Fuente: MedicalXpress
- Foto: Magnific
