La α-sinucleína relacionada con la enfermedad de Parkinson bloquea el transporte de proteínas en las neuronas, interrumpiendo el reciclaje de desechos celulares
La enfermedad de Parkinson afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de cúmulos anormales de la proteína alfa-sinucleína dentro de las células cerebrales, pero los científicos llevan mucho tiempo intentando comprender exactamente cómo estas formas tóxicas de la proteína provocan el mal funcionamiento de las neuronas y, finalmente, su muerte.
Investigadores del laboratorio Tofaris, que forma parte del Departamento de Neurociencias Clínicas de Nuffield y tiene su sede en el Instituto Kavli para el Descubrimiento de la Nanociencia, combinaron análisis moleculares avanzados de modelos de células madre humanas de la enfermedad de Parkinson con estudios de tejido cerebral post mortem de personas con la enfermedad de Parkinson para investigar las primeras etapas del proceso de la enfermedad. El estudio se publica en la revista Nature Communications.
Los investigadores descubrieron que las formas tóxicas de alfa-sinucleína se unen a una proteína llamada Sec61A, bloqueando parte de una “puerta de enlace” molecular que ayuda a las proteínas recién sintetizadas a entrar en el centro de procesamiento de proteínas de la célula, conocido como retículo endoplasmático.
El bloqueo de esta vía no activó la respuesta clásica de estrés celular normalmente asociada con el daño al retículo endoplasmático. En cambio, las neuronas activaron una vía alternativa de control de calidad, conocida como UFMylation, lo que sugiere que esto representa un evento temprano previamente desconocido en la enfermedad de Parkinson. Esta vía de entrada es esencial para garantizar que las proteínas lleguen correctamente a los compartimentos celulares donde desempeñan sus funciones. Cuando esta vía se bloqueaba, varias proteínas importantes no lograban alcanzar los centros de reciclaje celular, conocidos como lisosomas.
Sin estas proteínas, los lisosomas se volvieron menos eficaces para eliminar proteínas no deseadas y otros desechos celulares. Al fallar el sistema de reciclaje, las neuronas liberaron mayores cantidades de alfa-sinucleína en diminutas partículas unidas a la membrana, conocidas como vesículas extracelulares. Trabajos previos del grupo demostraron que estas vesículas pueden detectarse en el torrente sanguíneo y podrían servir como biomarcadores de la enfermedad de Parkinson en sus primeras etapas.
Es importante destacar que varias de las proteínas afectadas por este bloqueo están codificadas por genes que ya se sabe que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la interrupción de esta vía de transporte de proteínas podría explicar cómo diversos factores de riesgo genéticos contribuyen finalmente al desarrollo de la enfermedad de Parkinson.
El equipo también demostró que la reducción de los niveles de alfa-sinucleína tóxica restablecía el transporte normal de proteínas dentro de las células. Esto se logró bien reduciendo la producción de alfa-sinucleína mediante la interferencia CRISPR o bien potenciando la actividad del proteasoma, el principal sistema de eliminación de proteínas de la célula, utilizando fármacos ya aprobados para otras afecciones médicas.
- Fuente: MedicalXpress
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