Cómo puede comenzar el riesgo de esquizofrenia: Los cambios genéticos modifican la señalización en las neuronas en desarrollo.
Investigadores del King’s College de Londres han identificado la naturaleza biológica y la cronología de los cambios en las neuronas corticales humanas causados por la alteración de la actividad de un gen asociado a la esquizofrenia durante el desarrollo neuronal. Este descubrimiento vincula un factor de riesgo genético con cambios celulares en las neuronas; un paso fundamental para comprender la neurobiología de esta enfermedad mental y desarrollar futuros tratamientos.
Se estima que la esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos con mayor componente hereditario, con una marcada influencia del desarrollo. Estudios genómicos humanos a gran escala han identificado numerosas variantes genéticas que se cree que aumentan la probabilidad de padecer esquizofrenia.
Sin embargo, la relación entre estas variantes genéticas de riesgo y la neurobiología subyacente de la esquizofrenia no se comprende del todo. Abordar esta laguna de conocimiento proporciona información vital que, en última instancia, podría ayudar a desarrollar terapias para este trastorno.
Esta nueva investigación, publicada en Science Advances por neurocientíficos del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia (IoPPN), comienza a cerrar la brecha de conocimiento entre la genética y sus consecuencias neuronales que conducen a los síntomas de la esquizofrenia. Los hallazgos también establecen un vínculo novedoso entre dos procesos celulares previamente identificados asociados con el gen: la regulación sináptica y la regulación de la producción de proteínas.
El desarrollo cerebral es un proceso cuidadosamente coordinado, desencadenado por genes que se activan secuencialmente y que orquestan la maduración precisa de los diferentes tipos de neuronas y células de soporte en el cerebro. Para comprender los trastornos del desarrollo, es fundamental identificar el momento de la activación génica.
El estudio confirmó que ZNF804A es más activa al principio del desarrollo, lo que coincide con estudios previos que demostraron que se expresa en gran medida en el cerebro durante el segundo trimestre del neurodesarrollo. La nueva investigación reveló que la proteína ZNF804A presentaba mayor actividad en las neuronas glutamatérgicas durante este período de desarrollo. Fundamentalmente, esto permitió a los investigadores centrar su estudio en este tipo de neurona, en esta etapa específica del desarrollo.
Para comprender cómo contribuye el gen ZNF804A a la neurobiología subyacente y, en última instancia, a los síntomas de la esquizofrenia, los investigadores impidieron que este gen funcionara como lo haría normalmente en estas neuronas glutamatérgicas. Para ello, emplearon una técnica de edición genética llamada CRISPR-Cas9. Este método consiste en cortar una parte del ADN de un gen específico, lo que reduce su capacidad para traducirse en la proteína correspondiente. En esencia, disminuye su capacidad para desempeñar su función normal en la célula.
Al observar los cambios que se produjeron tras interferir con el gen ZNF804A, los investigadores pudieron inferir qué función podría desempeñar dicho gen en el desarrollo y qué tipos de procesos celulares podrían verse alterados en las neuronas con mutaciones relacionadas con la esquizofrenia.
Posteriormente, los científicos utilizaron un microscopio para observar las uniones, llamadas sinapsis, entre neuronas con actividad reducida del gen ZNF804A. Estas uniones están formadas por una serie de proteínas ubicadas en la membrana neuronal. Algunas se encuentran en la neurona que envía la señal; otras, en la neurona que la recibe. Las variaciones en la cantidad de estas proteínas sinápticas pueden afectar la forma en que las neuronas envían y reciben señales.
Las imágenes de microscopía revelaron que había más proteínas en las sinapsis entre las neuronas glutamatérgicas, lo que sugiere que podrían ser más excitables eléctricamente de lo normal. Esto se confirmó mediante la estimulación química de las neuronas, lo que provocó que fueran más activas eléctricamente. Las neuronas que tenían menos gen ZNF804A respondieron más que las normales.
- Fuente: MedicalXpress
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