Un nuevo interruptor genético podría mejorar la terapia génica para la epilepsia resistente a los medicamentos
La epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos neurológicos más comunes. Si bien la medicación ayuda a muchos pacientes a controlar las crisis, aproximadamente un tercio continúa experimentándolas a pesar del tratamiento. Las crisis suelen producirse cuando se altera el equilibrio excitación-inhibición (E/I) del cerebro. En condiciones normales, las neuronas inhibitorias especializadas actúan como un sistema de frenado natural, liberando un neurotransmisor llamado ácido gamma-aminobutírico (GABA) que ayuda a prevenir la actividad eléctrica excesiva. Cuando este control inhibitorio se debilita, pueden producirse descargas anormales de actividad en el cerebro y desencadenar crisis epilépticas.
Durante años, los investigadores han considerado las neuronas inhibitorias como un objetivo atractivo para la terapia génica, cuyo objetivo es tratar enfermedades mediante la introducción de material genético modificado en las células. Sin embargo, administrar genes terapéuticos específicamente a estas neuronas ha resultado difícil. Los vehículos de administración más utilizados para la terapia génica son virus modificados genéticamente llamados vectores adenoasociados (AAV).
Si bien son versátiles, los AAV solo pueden transportar una cantidad limitada de material genético, alrededor de 4,7 kilobases. Los interruptores genéticos disponibles actualmente (o promotores, secuencias de ADN que controlan cuándo y dónde se expresan los genes) que se dirigen específicamente a las neuronas inhibitorias son demasiado grandes, ocupando más de la mitad de ese espacio. Además, son demasiado débiles para generar un efecto terapéutico significativo, especialmente cuando se administran por vía sanguínea.
En este contexto, un equipo de investigación liderado por el profesor Hirokazu Hirai, director del Centro de Vectores Virales de la Iniciativa de Investigación Avanzada de la Universidad de Gunma, Japón, se propuso encontrar una solución eficaz. En su último estudio, publicado en línea en la revista Molecular Therapy, los investigadores describen un interruptor genético compacto denominado promotor de la descarboxilasa del ácido glutámico de ratón compacta (cmGAD67), que se dirige selectivamente a las neuronas inhibitorias, dejando suficiente espacio dentro de los vectores AAV para genes terapéuticos.
Los investigadores utilizaron esta estrategia para desarrollar y probar un enfoque basado en la terapia génica diseñado para suprimir las convulsiones en diversos modelos de epilepsia en ratones. El equipo descubrió cmGAD67 mediante el análisis de secuencias de ADN que regulan de forma natural la actividad del gen GAD67, el cual se expresa en neuronas inhibitorias y desempeña un papel clave en la producción de GABA. El promotor desarrollado tiene tan solo 410 pares de bases, lo que lo hace considerablemente más pequeño que las alternativas disponibles. A pesar de su tamaño compacto, los experimentos en ratones demostraron que puede impulsar una expresión génica fuerte y altamente selectiva en neuronas inhibitorias de múltiples regiones cerebrales. En particular, el promotor mostró una expresión especialmente fuerte en neuronas inhibitorias positivas para parvalbúmina, un subtipo que desempeña un papel central en el control de la actividad cerebral excesiva.
- Fuente: MedicalXpress
- Foto: Magnific
