Un modelo único de enfermedad epiléptica rara ayuda a identificar una posible vía de tratamiento
Si bien es extremadamente rara, la encefalopatía (una enfermedad que afecta la función cerebral) desencadenada por mutaciones en el gen UBA5 tiene efectos devastadores: las personas afectadas alcanzan pocos hitos del desarrollo y experimentan convulsiones frecuentes y de aparición temprana.
Científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han creado un modelo organoidal cortical, pionero en su tipo, para este trastorno. Estudian cómo causa defectos del desarrollo e identifican posibles tratamientos. Los hallazgos se publican en Science Translational Medicine.
El tratamiento de la encefalopatía asociada a UBA5 se limita actualmente a abordar los síntomas y controlar las graves deficiencias en el tono muscular y la capacidad física causadas por el trastorno. La mutación es recesiva, lo que significa que se necesitan dos copias del gen mutado para desencadenar la encefalopatía. Sin embargo, una de las copias suele ser hipomórfica, lo que significa que uno de los genes aún funciona parcialmente.
Un grupo de investigadores aprovechó los avances tecnológicos para crear un modelo que les ayudaría a comprender cómo la encefalopatía asociada a UBA5 causa sus síntomas, proporcionando información sobre cómo los médicos podrían tratar el trastorno de manera más efectiva.
El equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas de pacientes con encefalopatía asociada a UBA5 para desarrollar organoides corticales. Estos cultivos celulares tridimensionales imitan la organización y el desarrollo de las regiones cerebrales. Con este modelo, los investigadores exploraron la arquitectura genética de la enfermedad, comparándola con modelos de control sanos. Los organoides eran sorprendentemente diferentes de los controles en su funcionamiento. Los modelos de organoides corticales también revelaron defectos de desarrollo, incluido un crecimiento retardado de interneuronas GABAérgicas.
Las convulsiones se producen debido a un desequilibrio en la excitación e inhibición neuronal. Las células GABAérgicas son inhibidoras, es decir, previenen la hiperactividad, lo que podría explicar por qué estos pacientes sufren convulsiones —dijo Mefford—. Esto también nos indica que algo específico está fallando en el desarrollo de estas células en comparación con otras.
Con base en estos hallazgos, los investigadores exploraron intervenciones para revertir los efectos de la mutación UBA5. Descubrieron que potenciar la expresión de la copia parcialmente funcional de UBA5 revertía los efectos de la mutación, lo que demuestra una posible vía de tratamiento que merece mayor investigación. Las enfermedades raras, incluida la encefalopatía asociada a UBA5, están representadas por grupos de defensa activos y muy unidos.
- Fuente: MedicalXpress
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